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Erster Kirchenbau der Renaissance, zwischen 1421 und 1469 erbaut, im wesentlichen nach Plänen von Filippo Brunelleschi. Die Geschichte dieser Kirche reicht bis in die frühchristliche Zeit zurück. Sie ist eine der ältesten der Stadt, errichtet außerhalb der römischen und frühmittelalterlichen Mauern auf einer kleinen Anhöhe bei der Ausfahrtsstraße nach Fiesole. Das von einer konvertierten Jüdin gestiftete erste Gotteshaus weihte im Jahre 393 Bischof Ambrosius von Mailand dem Märtyrer Laurentius. Im 11. Jahrhundert, zur Zeit der Protorenaissance, kam es zu einem Neubau, den 1059 Papst Nikolaus II. weihte Im Jahre 1418 erhielt das Kapitel von San Lorenzo die Erlaubnis, die romanische Kirche  zu erweitern, und zwar um drei Langhausjoche, um das Querschiff mit den Chorkapellen und die Sakristei. Dazu mußten Grundstücke enteignet, Häuser abgerissen, eine Straße und ein Platz überbaut werden. Zur Finanzierung dieses Erweiterungsbaues erklärten sich wohlhabende Familien des Pfarrsprengels bereit, darunter die Medici. Giovanni di Bicci de’ Medici übernahm die Kosten für die Sakristei und die angrenzende Chorkapelle. Er verpflichtete Brunelleschi als Baumeister. Das Querschiff wurde nach dem Vorbild der Bettelordenskirchen des 13. und 14. Jahrhunderts  mit Chorkapellen angelegt. 1421 wurde Brunelleschi, dessen Alte Sakristei Aufsehen erregte, mit den Plänen für das Langhaus beauftragt. Doch schon bald, um 1425, mußten die Bauarbeiten eingestellt werden. Den Stifterfamilien fehlte es an Geldmitteln  der Krieg gegen Lucca verschlang riesige Summen. Nach etwa siebzehn Jahren, 1442, erklärte sich Cosimo de’ Medici  nach den neuen Steuergesetzen einer der wenigen noch sehr wohlhabenden Bürger  bereit, die Kosten für die noch anstehenden Bauarbeiten im Langhaus und im Querschiff zu übernehmen  und zwar in Form eines Darlehens von 40000 Goldflorinen. Es war ein weiterer entscheidender Schritt dahin, daß San Lorenzo Familienkirche der Medici wurde. Erst nach dem Tode Brunelleschis wurden die fünf noch bestehenden Langhausjoche des Vorgängerbaues aus dem 11. Jahrhundert durch neue ersetzt. Dem ganzen nunmehr einheitlichen Langhaus wurden Seitenschiffskapellen hinzugefügt. Die Kuppel wurde erst nach Brunelleschis Tod unter der Leitung von Antonio Manetti ausgeführt. Niedrig, dunkel und ohne Tambur dürfte sie kaum Brunelleschis Vorstellungen entsprechen.
Der Außenbau konnte zu Lebzeiten Brunelleschis nicht fertiggestellt werden. Blendarkaden und Pilaster der Nordseite um 1500. Für die Fassade lieferten Giuliano da Sangallo, Jacopo Sansovino, Baccio d’Agnolo und schließlich Michelangelo Entwürfe, die jedoch nicht zur Ausführung kamen. Nach Plänen Michelangelos wurden 1532 das rechte Nordportal und auch die Innenfassade ausgeführt. Die Empore war für die Zurschaustellung von Reliquien gedacht, die der Medici-Papst Clemens VII. der Kirche geschenkt hatte. ? Glockenturm von Ferdinando Ruggieri, 1740-41.